آیا رژیم کتوژنیک به اوتیسم کمک می کند

اختلال طیف اوتیسم (ASD) یک اختلال عصبی رشدی مادام العمر است که با رفتارهای کلیشه ای و نقص در ارتباطات و تعامل اجتماعی مشخص می شود. اختلال طیف اوتیسم 3.4 تا 6.7 در هر 1000 کودک را تحت تاثیر قرار می دهد. پسران چهار برابر بیشتر از دختران به اختلال طیف اوتیسم مبتلا می شوند. ویژگی‌های اصلی بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم، نقایص ارتباط اجتماعی و رفتارهای حسی-حرکتی تکراری است. بر اساس راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی (DSM)، بیمارانی که مبتلا به اختلال طیف اوتیسم تشخیص داده می شوند، باید نقایص مداوم در ارتباطات اجتماعی و رفتارهای حسی-حرکتی تکراری و غیرعادی داشته باشند. بیماری های همراه در اختلال طیف اوتیسم شایع هستند و شامل صرع، اختلالات خواب، علائم گوارشی (GI) و آسیب شناسی های روانی مانند اضطراب، افسردگی، اختلال کم توجهی بیش فعالی و ناتوانی ذهنی می شوند. اختلالات خواب در 50 تا 80 درصد کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم رخ می دهد و اختلال خواب با اختلالات رفتاری مرتبط است. صرع نیز یکی از شایع ترین بیماری های همراه در کودکان اختلال طیف اوتیسم است و میانگین شیوع آن به 26 درصد می رسد. افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم که به صرع مبتلا هستند، احتمالاً علائم شدیدتری مرتبط با اوتیسم را نشان می دهند. علائم گوارشی که بین 23 تا 70 درصد در کودکان ASD متغیر است، با شدت اختلال طیف اوتیسم مرتبط است. تقریباً 31 درصد از کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم دارای نمرات بهره هوشی زیر 70 هستند. هزینه تربیت کودک مبتلا به اختلال طیف اوتیسم با توجه به سطح ناتوانی ذهنی 1.4 تا 3.6 میلیون دلار است و بیشترین هزینه ها هزینه های آموزش ویژه و هزینه های آموزشی است. از دست دادن بهره وری والدین وقتی بچه ها بزرگ می شوند، امکانات زندگی حمایتی و از دست دادن بهره وری فردی به بالاترین هزینه تبدیل می شود. بنابراین، اختلال طیف اوتیسم بار زیادی را بر دوش جامعه و خانواده های آسیب دیده وارد می کند. هیچ داروی موثری برای اختلال طیف اوتیسم وجود ندارد. مداخلات متعددی مانند آموزش ویژه و مداخلات رفتاری، فوایدی را ارائه می‌دهند، اما این مداخلات همه علائم اصلی اختلال طیف اوتیسم را بهبود نمی‌بخشد و تأثیرات کمتری بر بیماری‌های همراه از جمله صرع دارد. بنابراین، درمان های جدید برای گسترش گزینه های مدیریت و بهبود پیش آگهی این بیماران به فوریت مورد نیاز است. سطوح پایین تر دی ساکاریدازها و ناقلان هگزوز در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم با علائم دستگاه گوارش یافت شد که نشان دهنده اختلالات گوارشی کربوهیدرات به عنوان یک مکانیسم فیزیوپاتولوژیک در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم است. بنابراین، یک رژیم کم کربوهیدرات، مانند رژیم کتوژنیک (KD)، احتمالا برای بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم مناسب است.

رژیم کتوژنیک یک رژیم غذایی پرچرب، پروتئین مناسب و کم کربوهیدرات است که تأثیر مثبتی بر متابولیسم انرژی دارد. به عنوان مثال، رژیم کتوژنیک سطوح آدنوزین تری فسفات (ATP) و آنزیم های مرتبط با مسیرهای متابولیک میتوکندری را افزایش می دهد و بیوژنز میتوکندری را افزایش می دهد. استیل-CoA تحت تأثیر d-β-هیدروکسی بوتیرات دهیدروژناز، استواستات سوکسینیل-CoA ترانسفراز و استواستیل-CoA-تیولاز به اجسام کتون تبدیل می شود. اجسام کتون، از جمله β-هیدروکسی بوتیرات، استواستات، و استون، به عنوان سوخت در شرایط ناشتا یا گرسنگی عمل می کنند و از سد خونی مغزی (BBB) ​​عبور می کنند تا مغز را تغذیه کنند. این مولکول ها همچنین از انتقال نفوذپذیری میتوکندری جلوگیری می کنند و گونه های فعال اکسیژن (ROS) را تضعیف می کنند. بنابراین اجسام کتون دارای اثرات محافظت کننده عصبی در سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند. رژیم کتوژنیک یک درمان موثر برای صرع است. بیماران مبتلا به صرع مقاوم در سنین 1 تا 18 سال که با رژیم کتوژنیک به مدت 4 ماه تحت درمان قرار گرفتند، 56 درصد کاهش میانگین دفعات تشنج داشتند. رژیم کتوژنیک ممکن است برخی از ویژگی های اصلی اوتیسم و ​​بیماری های همراه اختلال طیف اوتیسم را نیز بهبود بخشد، اما داده های مطالعات بالینی رژیم کتوژنیک به عنوان درمانی برای اختلال طیف اوتیسم بسیار محدود است. مرور حاضر نقش یک رژیم غذایی کتوژنیک را در درمان اختلال طیف اوتیسم مورد بررسی قرار داد و مکانیسم‌های اساسی را مورد بحث قرار داد.

رژیم کتوژنیک یک مداخله درمانی رژیمی در اختلالات عصبی مانند صرع و اختلال طیف اوتیسم است. رژیم کتوژنیک ممکن است یک درمان موثر برای ASD باشد، زیرا ممکن است علائم اصلی اختلال طیف اوتیسم را بهبود بخشد و برای بیماری‌های همراه آن از جمله تشنج مفید باشد. کارایی رژیم کتوژنیک باید با استفاده از کتون های ادراری و بتا هیدروکسی بوتیرات سرم (BHB) کنترل شود. برخی شواهد نشان داد که رژیم کتوژنیک ویژگی های اصلی بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم را بهبود می بخشد (جدول 1). الرشیدی و همکاران نشان داد که یک رژیم غذایی کتوژنیک تظاهرات اوتیسم را بهبود می بخشد، که به عنوان نمرات بهبود یافته در مقیاس های آزمون ارزیابی درمان اوتیسم (ATEC) و مقیاس رتبه بندی اوتیسم دوران کودکی (CARS)، به ویژه بهبود جامعه پذیری نشان داده شد. لی و همکاران همچنین گزارش داد که یک رژیم غذایی بدون گلوتن کتوژنیک اصلاح شده با تری گلیسیریدهای زنجیره متوسط ​​مکمل (MCTs) نمرات زیر دامنه عاطفه اجتماعی و برنامه مشاهده تشخیصی اوتیسم کل، ویرایش دوم (ADOS-2) را بهبود بخشید، اما بر رفتار محدود و تکراری تأثیری نداشت. امتیازات یک رژیم غذایی کتوژنیک کاوش اجتماعی و تعاملات اجتماعی را در مدل حیوانی اختلال طیف اوتیسم بهبود بخشید. همچنین بیماری های همراه اختلال طیف اوتیسم را بهتر از علائم اصلی اختلال طیف اوتیسم بهبود می بخشد. یک رژیم غذایی کتوژنیک ارتباطات اجتماعی یکی از شش بیمار مبتلا به اختلال طیف اوتیسم را بهبود بخشید، اما بیماری‌های همراه هر شش بیمار مبتلا به اختلال طیف اوتیسم، از جمله اختلال نقص توجه و بیش فعالی (ADHD)، رفتار اجباری، مشغول شدن به قسمت‌هایی از اشیا و خواب غیرطبیعی را کاهش داد. . همچنین دفعات تشنج را کاهش داد. یک گزارش موردی از یک کودک مبتلا به اختلال طیف اوتیسم نشان داد که رژیم کتوژنیک نتایج الکتروانسفالوگرام را بهبود بخشیده و ضریب هوشی کودک را افزایش می دهد. اگرچه کاهش تشنج ناشی از رژیم کتوژنیک منجر به کیفیت زندگی بهتر در بیماران مبتلا به صرع از جمله اختلال طیف اوتیسم می شود، اما با بهبود رفتار در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم ارتباطی ندارد. داروهای ضد صرع تأثیر زیادی بر علائم رفتاری در اختلال طیف اوتیسم ندارند.

پس از درمان رژیم کتوژنیک، برخی از پارامترهای خون تغییر کردند، مانند تنظیم مثبت بتا هیدروکسی بوتیرات، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL)، لیپوپروتئین با چگالی کم، و کلسترول و کاهش ائوزینوفیل ها. تنها افزایش HDL، درصد ائوزینوفیل و کاهش تعداد گلبول‌های سفید، اثرات رژیم غذایی اصلاح‌شده کتوژنیک را در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم پیش‌بینی کرد. اینکه چرا اثرات رژیم کتوژنیک در اختلال طیف اوتیسم از بیمار به بیمار دیگر بسیار متفاوت است، مشخص نیست. شرایط پیش التهابی در ابتدا با یک رژیم غذایی کتوژنیک موثر همراه بود که با کاهش ائوزینوفیل ها نشان داده شد.

رژیم کتوژنیک در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم موثر به نظر می رسد، اما همه این مطالعات بالینی دارای حجم نمونه کوچکی بودند که احتمالاً به دلیل دشواری راه اندازی کارآزمایی های تصادفی در کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم است. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم نیز طیف محدودتری از غذاها را می خورند و مشکلات تغذیه ای بیشتری نشان می دهند. آنها برخی از غذاها را به دلیل ارائه یا نیاز به ظروف خاص رد می کنند. بنابراین، معرفی رژیم کتوژنیک به کودکان دارای اختلال طیف اوتیسم دشوار است. طول مدت این مطالعات 3 تا 16 ماه بود که برای ارزیابی عوارض رژیم کتوژنیک کافی نیست. به طور خلاصه، مطالعات بیشتری برای تأیید نقش دقیق رژیم کتوژنیک در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم مورد نیاز است.

نقش محافظت عصبی رژیم کتوژنیک در سیستم عصبی مرکزی رژیم کتوژنیک حاوی چربی فراوان است و از طریق اکسیداسیون اسیدهای چرب باعث تولید استیل کوآ در میتوکندری کبد می شود. بنابراین، استیل-CoA فراوان به تشکیل اجسام کتون (استواستات، β-هیدروکسی بوتیرات و استون) در کبد منتقل می‌شود. این اجسام کتون وارد گردش خون می شوند و برای تولید انرژی استفاده می شوند. یکی از کتون های اصلی استون است که آستانه تشنج را افزایش می دهد و فعالیت ضد تشنجی برخی از داروهای ضد صرع را تقویت می کند. بنابراین، اسیدهای چرب و اجسام کتون اثرات محافظت کننده عصبی در مغز اعمال می کنند. به عنوان مثال، اجسام کتون متابولیسم انرژی را با افزایش تولید ATP و عادی سازی عملکرد میتوکندری از طریق تحریک بیوژنز میتوکندری و کاهش استرس اکسیداتیو، که مرگ نورون ها را کاهش می دهد، بهبود می بخشد. اجسام کتونی انتقال‌دهنده‌های عصبی را تنظیم می‌کنند، سطوح γ-آمینوبوتیریک اسید (GABA) را افزایش می‌دهند و از فعال‌سازی ﮐﻤﭙﻠﮑﺲ ﻫﺪف راﭘﺎﻣﺎﯾﺴﯿﻦ در ﭘﺴﺘﺎﻧﺪاران(mTOR) جلوگیری می‌کنند. با این حال، مکانیسم های محافظت کننده عصبی دقیق رژیم کتوژنیک به طور کامل شناخته نشده است.

بهبود متابولیسم انرژی در سیستم عصبی مرکزی افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم به دلیل وجود نشانگرهای غیرطبیعی میتوکندری در پلاسمای خود، مانند افزایش سطح اسید لاکتیک و پیرووات، تولید انرژی میتوکندریایی را مختل می کنند. وایزمن و همکاران نشان داد که بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم، اختلال عملکرد زنجیره انتقال الکترون میتوکندری، از جمله کمبودهای کمپلکس I و کمپلکس III داشتند. رژیم کتوژنیک منابع سوختی را در بدن انسان فراهم می کند و اجسام کتونی، از جمله β-هیدروکسی بوتیرات، از سد خونی مغزی عبور کرده و جایگزین گلوکز به عنوان سوخت برای مغز می شود. این مولکول از طریق سمپتورهای پروتون و یک ناقل مونوکربوکسیلات وابسته به سدیم که در سد خونی مغزی، نورون‌ها و آستروسیت‌ها قرار دارد، از سد خونی مغزی عبور می‌کند. اجسام کتون تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) را از طریق چرخه کربس برای تولید انرژی و متعادل کردن متابولیسم افزایش می دهند. یک رژیم غذایی کتوژنیک با افزایش متابولیسم مغز از طریق تنظیم رونوشت های کد کننده آنزیم های متابولیسم انرژی یا پروتئین های میتوکندری در موش های مبتلا به تشنج، تشنج را کاهش داد.

فعالیت ضد التهابی و استرس آنتی اکسیدانی یکی از عوامل خطر اختلال طیف اوتیسم در کودکان، فعال شدن غیرطبیعی سیستم ایمنی ذاتی است. به عنوان مثال، به موش‌های باردار، RNA دو رشته‌ای (dsRNA) پلی (I: C) برای تقلید یک عفونت ویروسی تزریق شد و فرزندان این موش‌ها رفتارهایی شبیه به اختلال طیف اوتیسم داشتند. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم نیز التهاب نابجا را تجربه می کنند. برخی از سیتوکین ها و کموکاین ها، مانند اینترلوکین 6 (IL-6)، فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) و پروتئین کموتاکتیک مونوسیت-1، در سطوح غیر طبیعی در نمونه های مغز و مایع مغزی نخاعی در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم یافت می شوند. این سیتوکین‌ها پاسخ ایمنی را از طریق فاکتور هسته‌ای کاپا-زنجیره سبک-افزایش‌دهنده سلول‌های B فعال (NF-kB) فعال می‌کنند. یانگ و همکارانش دریافتند که پروتئین NF-kB در میکروگلیاهای بالغ در نمونه‌های مغزی بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم بیش از حد بیان می‌شود، که نشان می‌دهد ایمنی در مغز بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم فعال می‌شود. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم نیز سطوح بالاتری از هشت سیتوکین در پلاسما در مقایسه با افراد کنترل داشتند. افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم همچنین با افزایش سطح استرس اکسیداتیو و کاهش توانایی آنتی اکسیدانی مرتبط هستند. شواهد نشان داد که آنزیم های آنتی اکسیدانی، از جمله سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز، در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم تغییر می کنند که باعث افزایش التهاب می شود. به طور خلاصه، اتفاق نظر وجود دارد که افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم دارای اختلال عملکرد سیستم ایمنی هستند.

رژیم کتوژنیک دارای فعالیت ضد التهابی قوی و اثرات استرس آنتی اکسیدانی در مغز است. جونگ و همکاران دریافتند که رژیم کتوژنیک التهاب عصبی را از طریق فعال شدن گیرنده گامای فعال شده توسط پراکسی زوم (PPARγ) کاهش می دهد و از مرگ سلول های عصبی ناشی از سمیت تحریکی محافظت می کند. اسیدهای چرب PPAR ها را فعال می کنند و تنظیم کننده های مهم متابولیسم لیپید هستند. گرکو و همکاران دریافتند که اجسام کتون استرس اکسیداتیو را کاهش داده و فعالیت مجتمع تنفسی میتوکندری را در مدل حیوانی آسیب‌دیدگی مغزی بهبود می‌بخشد. رژیم کتوژنیک احتمالاً عملکرد میتوکندری را با تحریک بیوژنز میتوکندری، کاهش استرس اکسیداتیو و سطوح فاکتورهای پرواپوپتوز، جلوگیری از تغییرات در نفوذپذیری میتوکندری و کاهش تولید ROS میتوکندری در نورون‌های نئوکورتیکال، عادی می‌کند. میرزا و همکاران نشان داد که موش های تحت درمان با اسید پروپیونیک آسیب اجتماعی و رفتار تکراری از خود نشان دادند. مخچه، ساقه مغز و قشر جلوی مغز این موش‌ها دارای سطوح بالایی از استرس اکسیداتیو و التهاب بودند، با افزایش سطح IL-6 و TNF-α و کاهش سطح IL-10. آنها همچنین دریافتند که کاهش سطح استرس اکسیداتیو و التهاب باعث بهبود اختلالات عصبی رفتاری در موش‌ها می‌شود.

تنظیم انتقال دهنده های عصبی در مغز گابا اصلی ترین انتقال دهنده عصبی بازدارنده در مغز است و از دکربوکسیلاسیون گلوتامات سرچشمه می گیرد. گلوتامات اولین انتقال دهنده عصبی تحریکی در سیستم عصبی مرکزی است. بیماران مبتلا به اوتیسم سطوح غیر طبیعی پروتئین ها و RNA های پیام رسان (mRNAs) مرتبط با سیستم گلوتامات در مخچه را نشان دادند. اسیدهای چرب با زنجیره متوسط ​​که در طول مصرف رژیم کتوژنیک وجود دارند مستقیماً گیرنده های گلوتامات را مهار کرده و تشنج را کاهش می دهند. مطالعات دیگر نشان داد که بتا هیدروکسی بوتیرات، که از یک رژیم غذایی کتوژنیک تولید می شود، از تخریب GABA در آستروسیت ها جلوگیری می کند. یک مطالعه نشان داد که کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم سطوح GABA را در عملکرد حسی-حرکتی کاهش دادند و این پدیده با عملکرد لمسی ضعیف در مقایسه با کودکان سالم همراه بود. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم غلظت GABA به طور قابل توجهی کمتر در قشر شنوایی داشتند. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم همچنین بلوغ غیرطبیعی مدارهای عصبی در مغناطیسی مغزی (MEG) و طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی ویرایش شده (MRS) داشتند. به طور خلاصه، رژیم کتوژنیک ممکن است رفتارهای اختلال طیف اوتیسم را از طریق تعدیل انتقال دهنده های عصبی، مانند افزایش سطح GABA، بهبود بخشد.

تعدیل میکروبیوتای روده علائم گوارشی، از جمله یبوست و اسهال، در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم رایج است و با شدت علائم اختلال طیف اوتیسم مرتبط است. گوریندو و همکاران گزارش کردند که یبوست با افزایش آسیب اجتماعی و اختلالات زبانی مرتبط است. بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم دارای اجزای میکروبیوم روده و محصولات متابولیکی متفاوتی هستند. میکروبیوتای روده از طریق سیستم عصبی غدد درون ریز، عصبی و سیستم عصبی خودمختار که به اصطلاح محور میکروبیوتا-روده-مغز است، با مغز ارتباط برقرار می کند. Porphyromonadaceae، Prevotellaceae، Bacteroidales و Lachnospiraceae در مدل حیوانی اختلال طیف اوتیسم فراوان‌تر بودند. تعداد فزاینده ای از مطالعات نشان داد که اختلالات میکروبیوتای روده با بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم مرتبط است و تعدیل میکروبیوتای روده باعث بهبود علائم در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم می شود.

یک رژیم غذایی کتوژنیک ترکیب میکروبی روده را بازسازی کرد و ویژگی‌های اصلی اختلال طیف اوتیسم، از جمله ارتباطات اجتماعی و رفتارهای تکراری را در مدل حیوانی اختلال طیف اوتیسم بهبود بخشید. یک رژیم غذایی کتوژنیک باعث افزایش سطح آکرمانزیا، پاراباکتروئیدها، باکتریوئیدها و گونه های Desulfovibrio شد. در مدل های حیوانی تشنج، سندرم کمبود ناقل گلوکز 1 و اختلال طیف اوتیسم. رژیم کتوژنیک فعالیت حرکتی، رفتارهای مرتبط با اضطراب، حافظه تشخیص یا جامعه پذیری را در موش های صحرایی نر جوان تغییر نداد، که نشان می دهد رژیم کتوژنیک ممکن است در برخی موارد در ماده ها موثرتر باشد. همانطور که در بالا ذکر شد، رژیم کتوژنیک احتمالاً ترکیب میکروبیوتای روده را در مدل‌های مختلف بیماری حیوانی، از جمله اختلال طیف اوتیسم، تغییر می‌دهد. با این حال، مطالعات کمی در مورد تغییرات میکروبیوتای روده در انسان تحت درمان با رژیم کتوژنیک وجود دارد. به طور خلاصه، تعدیل میکروبیوتای روده ممکن است یک هدف جدید برای درمان در بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم باشد.

عوارض رژیم کتوژنیک کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم مشکلات تغذیه ای دارند زیرا بیشتر آنها غذاخوران انتخابی هستند. بنابراین، اعمال رژیم کتوژنیک برای کودکان مبتلا به اختلال طیف اوتیسم دشوار است. همچنین برخی از عوارض جانبی اجرای طولانی مدت رژیم کتوژنیک در کودکان وجود دارد. عوارض جانبی اصلی درمان رژیم کتوژنیک در کودکان یبوست، استفراغ، کمبود انرژی و گرسنگی است. عوارض جانبی دیررس شامل هیپراوریسمی، هیپرلیپیدمی و سنگ کلیه است. یکی از عوارض جانبی جدی رژیم کتوژنیک در کودکان، سرکوب رشد فیزیکی است. تجویز طولانی مدت رژیم غذایی کتوژنیک رشد را کاهش داد، به طوری که رشدی که توسط z-score قد نشان داده می شودکاهش یافت، اما رشدی که توسط z-score وزن نشان داده می شود، تغییری نکرد. بنابراین رژیم کتوژنیک ممکن است باعث کاهش قد شود. با این حال، این عوارض جانبی اغلب رخ نمی دهد، و رژیم غذایی کتوژنیک به طور گسترده در کودکان مبتلا به صرع مقاوم استفاده می شود. به طور خلاصه، اگرچه مطالعات با نمونه های بزرگتر از بیماران مبتلا به اختلال طیف اوتیسم وجود ندارد، رژیم کتوژنیک یک درمان ایمن و موثر در افراد مبتلا به اختلال طیف اوتیسم است.